Вектибикс в порошке — инструкция по применению

Инструкция по применению вектибикса в порошке, описание действия препарата, показания к применению порошка вектибикса, взаимодействие с другими лекарствами, применение вектибикса (порошок) при беременности. Инструкции:
Торговое название: Вектибикс
Международное название: Панитумумаб
Лекарственная форма:
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл (100 мг/5 мл, 400 мг/20 мл)
Показания к применению:
Атс классификация:
L Антинеопластические и иммуномодулирующие средства
L01 Антинеопластические средства
L01X Прочие антинеопластические средства
L01X C Моноклональные антитела
Фарм. группа:
Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Панитумумаб. Код АТХ L01XC08
Условия хранения:
Хранить при температуре от 2 0C до 8 0C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Вектибикс не содержит антимикробных консервантов или бактериостатических агентов. Препарат должен быть использован сразу после разведения. Если препарат не был использован сразу, пользователь несет ответственность за время и условия его хранения до следующего использования, но не более чем 24 часа при температуре 2C – 8C. Не замораживать разведенный раствор. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:
3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия продажи: По рецепту
Описание:
Прозрачная, бесцветная жидкость, может содержать полупрозрачные или белые аморфные белковые частицы.

Состав вектибикса в порошке

Один флакон содержит
Бір құтының ішінде

Активное вещество вектибикса

панитумумаб 100 мг (5 мл) или 400 мг (20 мл)
100 мг (5 мл) немесе 400 мг (20 мл) панитумумаб

Вспомогательные вещества в вектибиксе

натрия ацетата тригидрат, натрия хлорид, кислота уксусная ледяная (для регулирования pH), вода для инъекций
натрий ацетат тригидраты, натрий хлориді, мұзды сірке қышқылы (pH реттеу үшін), инъекцияға арналған су

Показания к применению порошка вектибикса

Вектибикс показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с диким типом генов RAS:
  • в первой линии терапии в комбинации с режимом FOLFOX
  • в терапии второй линии в комбинации с режимом FOLFIRI для пациентов, получавших химиотерапию первой линии на основе фторпиримидина (без иринотекана)
  • в качестве монотерапии после неудачи химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина или иринотекана
Вектибикс жабайы типті RAS генімен метастаздық колоректальді обыры (мКРР) бар ересек емделушілерді емдеу үшін көрсетілген:
  • FOLFOX режимімен біріктірілген емнің алғашқы желісінде
  • фторпиримидин негізіндегі (иринотекансыз) алғашқы желіде химиялық ем алатын емделушілерде FOLFOX режимімен біріктірілген екінші желідегі емде
  • фторпиримидин, оксалиплатин немесе иринотекан негізіндегі химиялық емнің сәтсіздігінен кейін монотерапия ретінде

Противопоказания вектибикса в порошке

  • серьезные или жизнеугрожающие реакции гиперчувствительности к любому из компонентов препарата в анамнезе
  • интерстициальный пневмонит или фиброз легких
  • в комбинации с режимом химиотерапии на основе оксалиплатина у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или у пациентов с мКРР с неуточненным типом генов RAS (см. раздел «Особые указания»)
  • сыртартқыдағы препарат компоненттерінің кез келгеніне аса жоғары сезімталдықтың күрделі немесе өмірге қатерлі реакциялары
  • интерстициальді пневмонит немесе өкпе фиброзы
  • мутантты типті RAS гендері мКРР бар емделушілерде немесе нақтыланбаған типті RAS гендері мКРР бар емделушілерде оксалиплатин негізіндегі химиялық ем режимімен біріктірілімде («Айырықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз)

Побочные действия порошка вектибикса

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении Вектибикса в режиме монотерапии и в комбинации с химиотерапией, были дерматологические реакции, наблюдавшиеся приблизительно в 93% случаев. Эти реакции обусловлены фармакологическими свойствами препарата Вектибикс и обычно имеют легкую или среднюю степень тяжести; только в 25% случаев дерматологические реакции носят тяжелый характер (степень тяжести 3 по классификации NCI-CTC) и < 1% - жизнеугрожающие (степень тяжести 4 по NCI-CTC). Клиническое ведение кожных реакций, включая рекомендации по коррекции дозы, приведены в разделе «Особые указания».

Очень частыми нежелательными реакциями, возникавшими у ≥ 20% пациентов, были расстройства желудочно-кишечного тракта [диарея (50%), тошнота (41%), рвота (27%), запор (23%) и боль в животе (23%)]; общие реакции [повышенная утомляемость (37%), пирексия (20%)]; нарушения обмена веществ и питания [анорексия (27%)]; инфекции и инвазии [паронихия (20%)]; и патология кожи и подкожной ткани [сыпь (45%), акнеформный дерматит (39%), зуд (35%), эритема (30%) и сухость кожи (22%)].

Ниже приведены данные по нежелательным реакциям, наблюдавшимся в клинических исследованиях у пациентов с мКРР, получавших панитумумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией (n=2588) и случаи, о которых сообщалось при применении препарата в рутинной клинической практике.

Профиль безопасности Вектибикса в комбинации с химиотерапией включает зарегистрированные нежелательные реакции Вектибикса (в качестве монотерапии) и токсичности базовой химиотерапии. Не наблюдалось новых случаев токсичности, а также усугубления ранее указанных случаев возникновения токсичности, кроме ожидаемых аддитивных эффектов. Дерматологические реакции были наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдаемыми у пациентов, принимающих панитумумаб в комбинации с химиотерапией. Другие нежелательные реакции, чаще всего наблюдаемые у пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии, включали гипомагниемию, диарею и стоматит. Эти нежелательные реакции в отдельных случаях требовали отмены Вектибикса или химиотерапии.

Частота возникновения нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), редко (≥ 1/1000 до < 1/100), очень редко (≥1/10,000 до <1/1000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Очень часто
  • паронихия1
  • анемия
  • гипокалиемия, анорексия, гипомагниемия
  • бессонница
  • конъюнктивит
  • одышка, кашель
  • диарея1, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит, запор
  • акнеформный дерматит, сыпь1,2, эритема, кожный зуд, сухость кожи, кожные трещины, угревая сыпь, алопеция
  • боли в спине
  • повышенная утомляемость, пирексия, астения, воспаление слизистой оболочки, периферические отеки
  • снижение веса
Часто
  • пустулезная сыпь, целлюлит1, фолликулит, местная инфекция
  • лейкопения
  • гиперчувствительность1
  • гипокальциемия, дегидратация, гипергликемия, гипофосфатемия
  • чувство страха, головная боль, головокружение
  • блефарит, усиление роста ресниц, повышенное слезотечение, гиперемия глазного яблока, сухость глаз, зуд глаз, раздражение глаз
  • тахикардия
  • тромбоз глубоких вен, гипотензия, гипертензия, приливы
  • эмболия легочной артерии, носовые кровотечения
  • ректальное кровотечение, сухость слизистой ротовой области, диспепсия, афтозный стоматит, хейлит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
  • синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, кожные язвы, шелушение кожи, гипертрихоз, онихоклазия, заболевания ногтей
  • боль в конечностях
  • боль в груди, боль, озноб
  • снижение уровня магния в крови
Редко
  • инфекции глаз, инфекции век, раздражение глазного века, кератит1
  • цианоз
  • бронхоспазм, сухость слизистой оболочки носа
  • трещины на губах
  • ангионевротический отек1, гирсутизм, вросший ноготь, онихолизис
  • инфузионные реакции1
Очень редко
  • анафилактические реакции1
  • язвенный кератит1
  • некроз кожи1
Частота неизвестна
  • заболевания желудочно-кишечного тракта.
1 см. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций», приведенный ниже.

2 в основном сыпь включает кожную токсичность, шелушение кожи, эксфолиативную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, повреждения кожи.

Описание отдельных нежелательных реакций

Расстройства пищеварительной системы
В большинстве случаев сообщалось о диарее легкой или умеренной степеней тяжести. Сообщалось о тяжелых случаях диареи (степени тяжести 3 и 4 по NCI-CTC) у 2% пациентов, получавших Вектибикс в качестве монотерапии и у 17% пациентов, получавших Вектибикс в комбинации с химиотерапией.

Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности на фоне диареи тяжелой степени и дегидратации (см. раздел «Особые указания»).

Инфузионные реакции
В клинических исследованиях монотерапии мКРР (n=2588), инфузионные реакции (развивающиеся в течение 24 ч с момента первого введения препарата) наблюдались приблизительно у 4% пациентов, получавших Вектибикс, из которых < 1% были тяжелыми (степени тяжести 3 и 4 по NCI-CTC). Сообщалось о развитии летального ангиневротического отека у пациента с рецидивирующим метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, получавшего лечение Вектибиксом во время клинического исследования. Фатальное осложнение развилось при возобновлении терапии после предшествующего эпизода развития ангионевротического отека; обе реакции развились более чем через 24 часа после введения препарата. О реакциях гиперчувствительности, развивающихся более чем через 24 часа после инфузии, также сообщалось и при применении в рутинной клинической практике. Подробности клинического ведения инфузионных реакций указаны в разделе «Особые указания».

Нарушения со стороны кожи и подкожно жировой клетчатки

Кожная сыпь наиболее часто локализовалась на лице, верхней части грудной клетки и спине, однако в некоторых случаях распространялась и на конечности. Как следствие тяжелых дерматологических реакций, отмечали также развитие инфекционных осложнений, таких как сепсис, в редких случаях, с летальным исходом, целлюлит и местные абсцессы, требующие хирургического вмешательства и дренирования. Медиана времени до развития первых проявлений дерматологических реакций составила 10 дней, а медиана времени до их разрешения с момента последнего введения Вектибикса – 28 дней.

Паронихиальное воспаление сопровождалось припухлостью латеральных ногтевых валиков пальцев рук и ног.

Дерматологические реакции (включая воздействие на ногти), наблюдавшиеся у пациентов получавших Вектибикс или другие ингибиторы рецепторов ЭФР, являются известными фармакологическими эффектами данных препаратов.

Во всех клинических исследованиях кожные реакции наблюдались у 93% пациентов, получавших Вектибикс в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией (n=2588). В основном это были сыпь и угревидный дерматит почти всегда легкого или умеренного характера. Сообщалось о тяжелых кожных реакциях (степень тяжести 3 по NCI-CTC) у 34% пациентов и жизнеугрожающих кожных реакциях (степень тяжести 4 по NCI-CTC) у < 1% пациентов, получавших Вектибикс в комбинации с химиотерапией (n=1536). У пациентов, получавших Вектибикс, наблюдались жизнеугрожающие и смертельные осложнения, включая некротизирующий фасциит и сепсис (см. раздел «Особые указания»).

Подробности клинического ведения дерматологических реакций, включая рекомендации по изменению дозы, см. разделы «Особые указания» и «Способ применения и дозы».

При применении в рутинной клинической практике сообщалось о случаях некрозов кожи.

Офтальмологическая токсичность
Несерьезные случаи кератитов наблюдались у 0.2 – 0.7% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях. При применении в рутинной клинической практике сообщалось о серьезных случаях кератитов и/или язвенных кератитов (см. раздел «Особые указания»).

Дети
Нет каких-либо данных о применении препарата Вектибикс у детей, поэтому Вектибикс нельзя использовать для лечения пациентов моложе 18 лет.

Другие особые популяции

У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), получавших монотерапию Вектибиксом, не наблюдалось различий в безопасности и эффективности. Однако было зарегистрировано увеличение числа серьезных нежелательных реакций у пожилых пациентов, получавших терапию Вектибиксом в комбинации с FOLFIRI (45% относительно 37%) или FOLFOX (52% относительно 37%) по сравнению с применением только химиотерапии (см. раздел «Особые указания»). Наиболее часто развивающейся серьезной нежелательной реакцией у пациентов, принимающих Вектибикс в комбинации с FOLFOX или FOLFIRI, была диарея; дегидратация и тромбоэмболия легочной артерии были отмечены у пациентов, принимающих Вектибикс в комбинации с FOLFIRI.

Нет данных, касающихся безопасности применения Вектибикса пациентами с почечной и печеночной недостаточностью.
Вектибиксті монотерапия режимінде және химиялық еммен біріктіріп қолдану кезіндегі ең жиі қолайсыз реакциялар шамамен 93% жағдайда байқалған дерматологиялық реакциялар болды. Бұл реакциялар Вектибикс препаратының фармакологиялық қасиеттерімен шартталған, әрі әдетте ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежеде болады; тек 25% жағдайда дерматологиялық реакциялар ауыр (NCI-CTC жіктемесі бойынша 3 ауырлық дәрежесі) және < 1%-ы өмірге қатерлі (NCI-CTC жіктемесі бойынша 4 ауырлық дәрежесі) сипатта болады. Тері реакцияларын клиникалық жүргізу, дозаларды реттеуге қатысты ұсынымдарды қоса, «Айрықша нұсқаулар» бөлімінде берілген.

≥ 20% емделушіде пайда болған өте жиі қолайсыз реакциялар асқазан-ішек жолының бұзылыстары болды [диарея (50%), жүрек айну (41%), құсу (27%), іш қату (23%) және іштің ауыруы (23%)]; жалпы реакциялар [қатты қажу (37%), пирексия (20%)]; зат алмасу мен тамақтанудың бұзылуы [анорексия (27%)]; жұқпалар және инвазиялар [паронихия (20%)]; және тері және теріастылық тін патологиясы [бөртпе (45%), акне пішінді дерматит (39%), қышыну (35%), эритема (30%) және терінің құрғауы (22%)].

Төменде панитумумабты монотерапия ретінде немесе химиялық еммен біріктіріп алатын (n=2588) емделушілерде клиникалық зерттеулерде байқалған қолайсыз реакциялар жөніндегі деректер және препаратты дағдылы ағымдағы клиникалық тәжірибеде қолдану кезінде хабарланған жағдайлар берілген.

Химиялық еммен біріктірілген Вектибикстің қауіпсіздік бейінінде Вектибикстің тіркелген қолайсыз реакциялары (монотерапия ретінде) және базалық химиялық емнен уыттану қамтылады. Уыттанудың жаңа жағдайлары, сондай-ақ күтілген аддитивті әсерлерден басқа, бұрын болған уыттанудың пайда болу жағдайларының өршуі байқалмаған. Химиялық еммен біріктіріп панитумумаб қабылдайтын емделушілерде ең жиі байқалған қолайсыз реакциялар дерматологиялық реакциялар болды. Монотерапия ретінде препарат алған емделушілерде бәрінен жиі байқалған басқа қолайсыз реакцияларға гипомагниемия, диарея және стоматит жатады. Бұл қолайсыз реакциялар жекелеген жағдайларда Вектибикстің немесе химиялық емнің тоқтатылуын талап етті.

Қолайсыз реакциялардың пайда болу жиілігі төмендегі үлгіде анықталды: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100-ден < 1/10-ға дейін), сирек (≥ 1/1000-нан < 1/100-ге дейін), өте сирек (≥1/10,000-нан <1/1000-ға дейін) және жиілігі белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағаланбайды).

Өте жиі
  • паронихия1
  • анемия
  • гипокалиемия, анорексия, гипомагниемия
  • ұйқысыздық
  • конъюнктивит
  • ентігу, жөтел
  • диарея1, жүрек айну, құсу, іштің ауыруы, стоматит, іш қату
  • акне пішіндес дерматит, бөртпе1,2, эритема, терінің қышынуы, терінің құрғауы, тері сызаттары, безеу бөртпесі, алопеция
  • арқаның ауыруы
  • қатты қажу, пирексия, астения, шырышты қабықтың қабынуы, шеткергі ісінулер
  • салмақтың төмендеуі
Жиі
  • пустулезді бөрту, целлюлит1, фолликулит, жергілікті жұқпа
  • лейкопения
  • аса жоғары сезімталдық1
  • гипокальциемия, дегидратация, гипергликемия, гипофосфатемия
  • қорқыныш сезімі, бас ауыру, бас айналу
  • блефарит, кірпіктердің қатты өсуі, көз жасының көп ағуы, көз алмасының гиперемиясы, көздің құрғауы, көздің қышынуы, көздің тітіркенуі
  • тахикардия
  • терең көктамырлар тромбозы, гипотензия, гипертензия, ысынулар
  • өкпе артериясының эмболиясы, мұрыннан қан кету
  • ректальді қан кету, ауыз қуысы шырышының құрғауы, диспепсия, афтозды стоматит, хейлит, гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы
  • алақан-табан эритродизестезиясы синдромы, терінің ойық жаралары, терінің қабыршақтануы, гипертрихоз, онихоклазия, тырнақ аурулары
  • аяқ-қолдың ауыруы
  • кеуденің ауыруы, ауыру, қалтырау
  • қанда магний деңгейінің төмендеуі
Сирек
  • көз жұқпалары, қабақ жұқпалары, көз қабағының тітіркенуі, кератит1
  • цианоз
  • бронх түйілуі, мұрын шырышты қабығының құрғауы
  • еріннің жарылуы
  • ангионевротикалық ісіну1, гирсутизм, өсіп шыққан тырнақ, онихолизис
  • инфузиялық реакциялар1
Өте сирек
  • анафилактикалық реакциялар1
  • ойық жаралы кератит1
  • тері некрозы1
Жиілігі белгісіз
  • асқазан-ішек жолының аурулары.
1 Төменде берілген «Жекелеген қолайсыз реакциялар сипаттамасы» бөлімін қараңыз.

2 негізінен бөрту тері уыттануын, терінің қабыршақтануын, эксфолиативті бөртпені, папулезді бөртпені, қышытатын бөртпені, эритематозды бөртпені, жайылған бөртпені, макулезді бөртпені, макулопапулезді бөртпені, терінің зақымдануын қамтиды.

Жекелеген қолайсыз реакциялар сипаттамасы

Ас қорыту жүйесінің бұзылыстары
Көпшілік жағдайларда ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі диарея жөнінде хабарланды. Вектибиксті монотерапия ретінде алған 2% емделушіде және Вектибиксті химиялық еммен біріктіріп алған 17% емделушіде диареяның ауыр жағдайлары (NCI-CTC бойынша 3 және 4 ауырлық дәрежесі) хабарланды.
Ауыр дәрежедегі диарея мен дегидратация аясындағы жедел бүйрек жеткіліксіздігінің дамуы жөнінде хабарланды («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Инфузиялық реакциялар
мКРР монотерапиясының (n=2588) клиникалық зерттеулерінде инфузиялық реакциялар (препаратты алғаш енгізгеннен бастап 24 сағат ішінде дамитын) Вектибикс алған шамамен 4% емделушіде байқалды, олардың < 1%-ы ауыр сипатта болды (NCI-CTC бойынша 3 және 4 ауырлық дәрежесі). Клиникалық зерттеу кезінде Вектибикспен ем алған бас пен мойынның қайталанған метастаздық жалпақ жасушалы обыры бар емделушіде өлімге ұшырататын ангиневротикалық ісінудің дамуы жөнінде хабарланды. Өлімге душарлайтын асқыну ангиневротикалық ісіну дамыған алдыңғы көріністен кейін емді жаңғыртқан кезде дамыды; екі реакция да препаратты енгізгеннен кейін 24 сағаттан астам уақыт өте дамыды. Инфузиядан кейін 24 сағаттан астам уақыт өткен соң дамыған аса жоғары сезімталдық реакциялары жөнінде дағдылы клиникалық тәжірибеде қолданған кезде де хабарланды. Инфузиялық реакцияларды клиникалық енгізуге қатысты толық мәлімет «Айрықша нұсқаулар» бөлімінде көрсетілген.

Тері және тері асты шелмайы тарапынан бұзылулар

Тері бөртпесі бет, кеуде қуысының жоғарғы бөлігі мен арқада ең көп шоғырланды, дегенмен кейбір жағдайларда аяқ-қолдарға да жайылды. Ауыр дерматологиялық реакциялар салдары ретінде сирек жағдайларда өліммен аяқталған сепсис, целлюлит және хирургиялық араласу мен дренаждауды талап еткен жергілікті абсцесстер сияқты жұқпалы асқынулардың дамуы да болды. Дерматологиялық реакциялардың алғашқы көріністерінің дамуына дейінгі уақыт медианасы 10 күн, Вектибиксті соңғы енгізгеннен бастап олар басылғанға дейінгі уақыт медианасы 28 күн құрады.

Паронихиальді қабыну аяқ пен қол саусақтарының латеральді тырнақ біліктерінің ісіп кетуімен қатар жүрді.

Вектибикс немесе ЭӨФ рецепторларының өзге тежегіштерін алған емделушілерде байқалған дерматологиялық реакциялар (тырнаққа әсер етуін қоса) осы препараттардың белгілі фармакологиялық әсерлері болып табылады.

Клиникалық зерттеулердің бәрінде тері реакциялары Вектибиксті монотерапия ретінде немесе химиялық еммен біріктіріп (n=2588) алған 93% емделушіде байқалды. Негізінен бұл үнемі дерлік жеңіл немесе орташа сипатта болатын бөртпе және безеу тәрізді дерматит болды. Вектибиксті монотерапия ретінде немесе химиялық еммен біріктіріп (n=1536) алған 34% емделушіде ауыр тері реакциялары (NCI-CTC бойынша 3 ауырлық дәрежесі) және < 1% емделушіде өмірге қатер төндіретін тері реакциялары (NCI-CTC бойынша 4 ауырлық дәрежесі) хабарланды. Вектибикс алған емделушілерде некроздаушы фасциит және сепсисті қоса, өмірге қауіп үйіретін және өлімге ұшырататын асқынулар байқалды («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Дерматологиялық реакциялар клиникасын жүргізуге қатысты толық мәліметті, дозаны өзгерту жөніндегі ұсынымдармен қоса, «Айрықша нұсқаулар» және «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімдерінен қараңыз.

Дағдылы ағымдағы клиникалық тәжірибеде қолданғанда тері некроздарының жағдайлары хабарланды.

Офтальмологиялық уыттану
Кератиттің күрделі емес жағдайлары клиникалық зерттеулерге қатысқан 0.2 – 0.7% емделушіде байқалды. Дағдылы ағымдағы клиникалық тәжірибеде қолдану кезінде кератиттер және/немесе ойық жаралы кератиттердің күрделі жағдайлары хабарланды («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Балалар
Вектибикс препаратын балаларда қолдану туралы қандай да бір деректер жоқ, сондықтан Вектибиксті 18 жасқа толмаған емделушілерді емдеуге пайдалануға болмайды.

Басқа да ерекше қауымдар
Вектибикс монотерапиясын алған егде жастағы емделушілердегі (≥ 65 жас) қауіпсіздігі мен тиімділігінде айырмашылықтар байқалмаған. Алайда FOLFIRI (37%-бен салыстырмалы 45%) немесе FOLFOX-пен (37%-бен салыстырмалы 52%) біріктірілген Вектибикспен ем алған егде жастағы емделушілерде, тек химиялық ем қолданумен салыстырғанда, күрделі қолайсыз реакциялар санының көбеюі тіркелген («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). FOLFOX немесе FOLFIRI-мен біріктірілген Вектибикс қабылдайтын емделушілерде ең жиі дамыған күрделі қолайсыз реакция диарея болды; дегидратация және өкпе артериясының тромбоэмболиясы FOLFIRI-мен біріктірілген Вектибикс қабылдайтын емделушілерде болды.

Бүйрек және бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде Вектибикс қолдану қауіпсіздігі жөнінде деректер жоқ.

Особые указания к применению

Нежелательные реакции со стороны мягких тканей и кожных покровов

Дерматологические реакции – класс-эффект ингибиторов рецептора ЭФР, обусловленный фармакологическими свойствами – легкой и умеренной степеней наблюдались практически у всех пациентов (приблизительно 90%), получавших Вектибикс. Сообщалось о тяжелых кожных реакциях (степень тяжести 3 по NCI-CTC) у 34% пациентов и жизнеугрожающих кожных реакциях (степень тяжести 4 по NCI-CTC) у < 1% пациентов, получавших Вектибикс в комбинации с химиотерапией (n=1536) (см. раздел «Побочные действия»). В случае развития тяжелой дерматологической реакции (≥ степени 3) может потребоваться коррекция дозы препарата Вектибикса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщалось о развитии тяжелых дерматологических реакций (включая стоматиты), инфекционных осложнений, включая сепсис и некротизирующий фасциит, в редких случаях приводящих к летальному исходу, и местных абсцессах, требующих оперативного вмешательства. Пациенты, у которых на фоне лечения Вектибиксом развивались тяжелые дерматологические реакции или реакции со стороны мягких тканей, или ухудшалось течение дерматологических реакций, должны наблюдаться на предмет развития воспалительных или инфекционных осложнений (включая целлюлит и некротизирующий фасциит); при необходимости таким пациентам следует назначить соответствующее лечение. У пациентов, получавших Вектибикс, наблюдались жизнеугрожающие и смертельные осложнения, включая некротизирующий фасциит и сепсис. В случае возникновения нежелательных реакций со стороны мягких тканей или кожных покровов, связанных с тяжелыми или жизнеугрожающими воспалительными или инфекционными осложнениями, необходимо отложить или отменить лечение Вектибиксом.

Лечение дерматологических реакций должно быть основано на тяжести проявлений и может включать в себя увлажняющие, солнцезащитные средства (солнцезащитный фильтр > 15 УФА и УФВ), а также крема, содержащие стероиды (процент гидрокортизона не выше 1%) для применения на пораженных участках и/или пероральные антибиотики. Также, пациентам с признаками сыпи/дерматологической токсичности, рекомендуется использовать солнцезащитные средства и головные уборы, ограничить пребывание на солнце, поскольку солнечный свет может усилить любые возможные кожные реакции.

Профилактический уход за кожей включает в себя увлажняющие, солнцезащитные средства (солнцезащитный фильтр > 15 УФА и УФВ), крема, содержащие стероиды (процент гидрокортизона не выше 1%) и пероральные антибиотики (например, доксициклин), используемые при лечении дерматологических реакций. Во время проведения лечения пациентам следует наносить увлажняющие и солнцезащитные средства на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь каждое утро, а на ночь наносить крем, содержащий стероид на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь.

Осложнения со стороны легких
Пациенты с интерстициальными заболеваниями или фиброзом легких в анамнезе, не включались в клинические исследования. Случаи интерстициальных заболеваний легких, с летальными исходами и без, возникали, в основном, у японской популяции. При возникновении или ухудшении легочных симптомов лечение Вектибиксом должно быть приостановлено и выявленные симптомы незамедлительно и тщательно изучены. При диагностировании интерстициальных заболеваний легких, Вектибикс следует временно отменить и назначить пациенту соответствующее лечение. У пациентов с интерстициальным пневмонитом или легочным фиброзом в анамнезе, или признаками интерстициального пневмонита или легочного фиброза, необходимо оценить вероятную пользу применения препарата и риск развития осложнений со стороны легких.

Нарушения электролитного баланса
У некоторых пациентов отмечалось прогрессивное снижение сывороточных концентраций магния, приводившее к тяжелой (степень тяжести 4) гипомагниемии. Необходим периодический мониторинг состояния пациентов на предмет развития гипомагниемии и сопутствующей гипокальциемии перед началом лечения Вектибиксом и, периодически, в течение 8 недель после его окончания (см. раздел «Побочные действия»). При необходимости, рекомендован прием препаратов магния. Также отмечались нарушения баланса других электролитов, включая гипокалиемию. Рекомендуется проводить указанный выше мониторинг и соответствующее адекватное поддержание этих электролитов.

Инфузионные реакции

Во всех клинических исследованиях монотерапии и комбинированной терапии мКРР (n=2588), инфузионные реакции (возникавшие в течение 24 часов после инфузии) отмечались у 4% пациентов, получавших Вектибикс, из которых < 1% были тяжелыми (степени тяжести 3 и 4 по NCI-CTC).

При применении в рутинной клинической практике сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, включая редкие сообщения о летальных исходах. В случае возникновения тяжелой или жизнеугрожающей реакции во время или после инфузии [например, при возникновении бронхоспазма, ангионевротического отека, гипотензии с необходимостью парентерального применения препаратов или анафилаксии] прием Вектибикса следует временно прекратить.

У пациентов с легкими или умеренными (степени тяжести 1 и 2 по CTCAE v 4.0) инфузионными реакциями, следует уменьшить скорость инфузии на протяжении всей инфузии. Рекомендуется сохранять сниженную скорость инфузии в ходе всех последующих инфузий.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, возникавших более чем через 24 часа после инфузии, включая ангионевротический отек со смертельным исходом, развившийся более чем через 24 часа после инфузии. Следует предупредить пациентов о возможности позднего развития реакции и проинструктировать о необходимости обращаться к своему лечащему врачу в случае возникновения симптомов реакции гиперчувствительности.

Острая почечная недостаточность
Острая почечная недостаточность была отмечена у пациентов с тяжелыми диареей и дегидратацией. Пациенты с тяжелой диареей должны быть проинструктированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу.

Применение Вектибикса в комбинации с режимом химиотерапии на основе иринотекана, 5-фторурацила (болюсно) и кальция фолината (ИФЛ)
У пациентов принимающих Вектибикс в комбинации с режимом химиотерапии на основе ИФЛ [болюсно 5-фторурацил (500 мг/м2), кальция фолинат (20 мг/м2) и иринотекан (125 мг/м2)] наблюдалась высокая частота возникновения диареи тяжелой степени. В связи с этим, необходимо избегать применения Вектибикса в комбинации с ИФЛ.

Применение Вектибикса в комбинации с режимом химиотерапии на основе бевацизумаба
В клиническом исследовании при применении Вектибикса в комбинации с режимом химиотерапии на основе бевацизумаба, наблюдалось сокращение выживаемости без прогрессирования и увеличение летальных исходов. Также при применении Вектибикса в комбинации с режимом химиотерапии на основе бевацизумаба, увеличивалась частота возникновения легочной эмболии, инфекционных осложнений (в основном дерматологических), диареи, нарушений электролитого баланса, тошноты, рвоты и дегидратации. При применении Вектибикса в комбинации с режимом химиотерапии на основе бевацизумаба и оксалиплатина, наблюдалась тенденция к снижению выживаемости у пациентов с диким типом гена KRAS; при применении Вектибикса в комбинации с режимом химиотерапии на основе бевацизумаба и иринотекана также наблюдалась тенденция к ухудшению выживаемости у пациентов с мКРР, независимо от статуса мутации гена KRAS. Поэтому, Вектибикс не должен применяться в комбинации с режимом химиотерапии на основе бевацизумаба (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Вектибикс в комбинации с режимом химиотерапии на основе оксалиплатина у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или неуточненным статусом RAS опухоли

Вектибикс не следует назначать в комбинации с режимом химиотерапии на основе оксалиплатина пациентам с мКРР с мутантными генами RAS или в случае неуточненного статуса RAS опухоли (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»). В первичном анализе исследования отмечалось значительное сокращение выживаемости без прогрессирования (ВБП) и уменьшение общего времени выживаемости (ОВ) у пациентов с мутантным геном KRAS, получавших панитумумаб и FOLFOX (n=221) и только FOLFOX (n=219).

Предопределенный ретроспективный анализ 641 из 656 пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS (экзон 2), установил дополнительные мутации RAS (KRAS [экзоны 3 и 4] или NRAS [экзоны 2, 3, 4]) у 16% (n=108) пациентов. Сокращение ВБП и ОВ наблюдалось у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS, получающих панитумумаб в комбинации с FOLFOX (n = 51) по сравнению с монотерапией FOLFOX (n= 57).

Определение статуса мутации генов RAS должно проводиться опытными врачами-лаборантами с использованием валидированной методики (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В случае применения Вектибикса в комбинации с FOLFOX, рекомендуется проводить определение мутантного статуса в лаборатории, участвующей в программе Надлежащего определения статуса гена KRAS или дикий тип гена должен быть подтвержден проведением испытания в двух повторах.

Офтальмологическая токсичность

При применении в рутинной клинической практике очень редко сообщалось о серьезных случаях кератитов и язвенных кератитов.

Пациенты, у которых наблюдаются указанные ниже признаки и симптомы кератитов, такие как острая форма или ухудшение состояния, должны незамедлительно быть направлены на обследование врачом-офтальмологом: воспалительные заболевания глаз, слезотечение, чувствительность к свету, снижение четкости зрения, болезненность и/или покраснение глаз.

При подтверждении диагноза язвенный кератит, применение Вектибикса должно быть приостановлено или прекращено. При подтверждении диагноза кератит, необходимо принять решение о возможности продолжения лечения на основании соотношения «польза и риск».

У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или синдромом сухости глаз тяжелой степени в анамнезе, следует применять Вектибикс с осторожностью. Использование контактных линз также является фактором риска возникновения кератитов и язвенных кератитов.

Пациенты с функциональным статусом 2 по шкале ECOG, получавшие терапию Вектибиксом в комбинации с химиотерапией
Для пациентов с мКРР и со статусом ECOG 2, рекомендуется проведение оценки соотношения «польза-риск» до начала применения Вектибикса в комбинации с химиотерапией. У пациентов со статусом ECOG 2, не выявлено положительное соотношение «польза-риск».

Пожилые пациенты
У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), получавших монотерапию Вектибиксом, не наблюдалось различий в безопасности и эффективности. Однако было зарегистрировано увеличение числа серьезных нежелательных реакций у пожилых пациентов, получавших Вектибикс в комбинации с режимом химиотерапии FOLFIRI или FOLFOX, по сравнению с применением только режима химиотерапии.

Другие меры предосторожности
Препарат содержит 0.150 ммоль натрия (что соответствует 3.45 мг натрия) на 1 мл концентрата. Это следует учитывать пациентам, находящимся на строгой натриевой диете.

Беременность и период кормления грудью

Беременность

Достаточное количество данных по применению Вектибикса у беременных отсутствует. Эксперименты на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Рецептор ЭФР участвует в контроле перинатального развития плода и играет определенную роль в процессах нормального органогенеза, пролиферации и дифференцировки клеток развивающегося эмбриона. Таким образом, Вектибикс может оказывать потенциальный вред для плода при назначении беременным женщинам.

Известно, что человеческие антитела IgG способны проникать через плацентарный барьер, поэтому панитумумаб может проникать из организма матери в развивающийся организм плода. Поэтому женщины с сохраненной репродуктивной функцией во время лечения Вектибиксом и в течение 2 месяцев после его окончания должны использовать надежные средства контрацепции. При применении Вектибикса во время беременности или если беременность развилась на фоне терапии препаратом, необходимо разъяснить пациентке потенциальный риск прерывания беременности и потенциальный риск для плода.

Пациенткам, у которых беременность наступила во время лечения препаратом Вектибикс, просьба зарегистрироваться в Программе Наблюдения Беременности компании Амджен. Для регистрации в программе наблюдения, пациентки и врачи, у которых они находятся под наблюдением, могут позвонить по телефону, указанному в конце настоящей инструкции.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли панитумумаб в грудное молоко. Так как человеческие антитела IgG проникают в грудное молоко, можно предположить, что панитумумаб может также проникать в грудное молоко. Возможность всасывания препарата и его потенциальный вред для ребенка не установлены. В период лечения Вектибиксом и в течение 2 месяцев после его окончания кормление грудью не рекомендуется.

Пациенткам, кормящим во время лечения препаратом Вектибикс, просьба зарегистрироваться в Программе Наблюдения за Кормящими женщинами компании Амджен. Для регистрации в программе наблюдения, пациентки или врачи, у которых они находятся под наблюдением, могут позвонить по телефону, указанному в конце настоящей инструкции.

Фертильность
В экспериментах на животных было показано обратимое действие препарата на менструальный цикл и снижение фертильности самок обезьян. В связи с этим, панитумумаб может оказывать влияние на возможность развития беременности у женщин.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
В случае развития нежелательных реакций со стороны органов зрения и/или снижения способности к концентрации внимания и быстроты реакции, пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложным оборудованием до разрешения указанных нежелательных реакций препарата.
Жұмсақ тіндер және тері жабындары тарапынан қолайсыз реакциялар

Фармакологиялық қасиеттермен шартталған ЭӨФ рецепторы тежегіштерінің класс-әсері – жеңіл және орташа дәрежелі дерматологиялық реакциялар Вектибикс алған емделушілердің бәрінде дерлік (шамамен 90%) байқалды. 34% емделушіде ауыр тері реакциялары (NCI-CTC бойынша 3 ауырлық дәрежесі) және Вектибиксті химиялық еммен біріктіріп (n=1536) алған < 1% емделушіде өмірге қатерлі тері реакциялары (NCI-CTC бойынша 4 ауырлық дәрежесі) хабарланды («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз). Ауыр дерматологиялық реакция дамыған жағдайда (≥ 3 дәреже) Вектибикс препаратының дозасын реттеу қажет болады («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Сирек жағдайларда өліммен аяқталуға әкелетін сепсис пен некроздаушы фасциитті қоса, ауыр дерматологиялық реакциялардың (стоматиттерді қоса), жұқпалы асқынулар және операциялық араласулар талап ететін жергілікті абсцесстердің дамуы жөнінде хабарланды. Вектибикспен емделу аясында ауыр дерматологиялық реакциялар және жұмсақ тіндер тарапынан болатын реакциялар дамыған немесе дерматологиялық реакциялар ағымы нашарлаған емделушілер қабыну немесе жұқпалы асқынулардың дамуы тұрғысынан қадағалануы тиіс (целлюлит және некроздаушы фасциит); қажет болса, осындай емделушілерге тиісінше ем тағайындалу керек. Вектибикс алған емделушілерде, некроздаушы фасциит пен сепсисті қоса, өмірге қатер төндіретін және өлімге ұшырататын асқынулар байқалды. Ауыр немесе өмірге қатерлі қабыну немесе жұқпалы асқынулармен байланысты жұмсақ тіндер немесе тері жабындары тарапынан қолайсыз реакциялар пайда болған жағдайда Вектибикспен емдеуді кейінге қалдыру немесе тоқтату қажет.

Дерматологиялық реакцияларды емдеу көріністер ауырлығына негізделуі тиіс және өзінде ылғалдандыратын, күннен қорғайтын заттар (күннен қорғайтын сүзгі > 15 УФА және УФВ), сондай-ақ зақымданған жерлерге қолданатын стероидты кремдер (гидрокортизон пайызы 1%-дан жоғары емес) және/немесе ішуге арналған антибиотиктерді қамтиды. Сонымен бірге, бөрту/дерматологиялық уыттану белгілері бар емделушілерге күннен қорғайтын заттар мен бас киімдер пайдалануға, күн сәулесі кез келген тері реакцияларын күшейтуі мүмкін екендіктен күн астында болуды шектеуге кеңес беріледі.

Теріге алдын ала күтім жасауға ылғалдандыратын, күннен қорғайтын заттар (күннен қорғайтын сүзгі > 15 УФА және УФВ), стероидты кремдер (гидрокортизон пайызы 1%-дан жоғары емес) және дерматологиялық реакцияларды емдеуге пайдаланылатын ішуге арналған антибиотиктер (мысалы, доксициклин) кіреді. Емделіп жүрген кезде емделушілер бет, қол, аяқ, мойын, арқа және кеуделеріне әр таңертеңгілік ылғалдандыратын және күннен қорғайтын заттар жағып, ал түнге қарай бет, қол, аяқ, мойын, арқа және кеуделеріне стероидты крем жаққандары жөн.

Өкпе тарапынан болатын асқынулар
Сыртартқысында интерстициальді аурулары немесе өкпе фиброзы бар емделушілер клиникалық зерттеулерге алынбаған. Өкпенің интерстициальді ауруларының өліммен аяқталған және онсыз жағдайлары, негізінен, жапон қауымында болды. Өкпе симптомдары пайда болғанда немесе нашарлағанда Вектибикспен емдеуді тоқтата тұрып, анықталған белгілер шұғыл және мұқият зерттелуі тиіс. Өкпенің интерстициальді ауруларына диагностика жасағанда Вектибиксті уақытша тоқтатып, емделушіге тиісінше ем тағайындау керек. Сыртартқысында интерстициальді пневмонит немесе өкпе фиброзы болған немесе интерстициальді пневмонит немесе өкпе фиброзы бар емделушілерде препарат қолданудың ықтималды пайдасы мен өкпе тарапынан асқынулардың дамуын бағалау қажет.

Электролитті теңгерім бұзылулары
Кейбір емделушілерде ауыр гипомагниемияға (4 ауырлық дәрежесі) алып келген сарысулық магний концентрацияларының үдемелі төмендеуі білінді. Вектибикспен емделуді бастар алдында және ол аяқталғаннан кейін 8 апта бойы әлсін-әлсін емделушілерге гипомагниемия мен қатарлас гипокальциемияның дамуы тұрғысынан мерзім сайын мониторинг жасау қажет («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз). Қажет болса, магний препараттарын қабылдау ұсынылған. Гипокалиемияны қоса, басқа электролиттер теңгерімінің бұзылуы да білінді. Жоғарыда аталған мониторингті жүргізіп, осы электролиттерді талапқа сай тиісінше ұстап тұруға кеңес беріледі.

Инфузиялық реакциялар

Монотерапия мен мКРР біріктірілген емінің (n=2588) клиникалық зерттеулерінің бәрінде инфузиялық реакциялар (инфузиядан кейін 24 сағат ішінде пайда болған) Вектибикс алған 4% емделушіде білінді, олардың < 1%-ы ауыр сипатта (NCI-CTC бойынша 3 және 4 ауырлық дәрежесі) болды.

Дағдылы ағымдағы клиникалық тәжірибеде қолданғанда, өліммен аяқталған сирек хабарламаларды қоса, күрделі инфузиялық реакциялар хабарланды. Инфузия кезінде немесе одан кейін ауыр немесе өмірге қатерлі реакциялар пайда болған жағдайда [мысалы, бронх түйілуі, ангионевротикалық ісіну, препараттарды парентеральді қолдану қажет болатын гипотензия немесе анафилаксия пайда болғанда] Вектибикс қабылдауды уақытша тоқтату керек.

Жеңіл немесе орташа (CTCAE v 4.0 бойынша 1 және 2 ауырлық дәрежесі) инфузиялық реакциялары болған емделушілерде бүкіл инфузия бойына инфузия жылдамдығын азайту керек. Барлық кейінгі инфузиялар барысында инфузия жылдамдығын төмен күйде сақтауға кеңес беріледі.

Инфузиядан кейін 24 сағаттан астам уақыт өткен соң дамитын өліммен аяқталған ангионевротикалық ісінуді қоса, инфузиядан кейін 24 сағаттан астам уақыт өте пайда болған аса жоғары сезімталдық реакциялары хабарланды. Емделушілерге реакциялардың кешірек дамуы мүмкін екенін ескертіп, аса жоғары сезімталдық реакцияларының белгілері пайда болған жағдайда өз емдеуші дәрігеріне хабарласу қажеттілігі туралы нұсқау беру керек.

Жедел бүйрек жеткіліксіздігі
Жедел бүйрек жеткіліксіздігі ауыр диареясы мен дегидратациясы бар емделушілерде білінген. Ауыр диареясы бар емделушілер шұғыл дәрігерге хабарласу қажеттілігі жөнінде нұсқау алуы тиіс.

Вектибиксті иринотекан, 5-фторурацил (болюсті) және кальций фолинаты (ИФЛ) негізіндегі химиялық ем режимімен біріктіріп қолдану
Вектибиксті ИФЛ негізіндегі химиялық ем режимімен біріктіріп [болюсті 5-фторурацил (500 мг/м2), кальций фолинаты (20 мг/м2) және иринотекан (125 мг/м2)] қабылдаған емделушілерде ауыр дәрежелі диарея пайда болу жиілігінің жоғары екені байқалды. Осыған орай, Вектибиксті ИФЛ-мен біріктіріп қолданудан аулақ болу қажет.

Вектибиксті бевацизумаб негізіндегі химиялық ем режимімен біріктіріп қолдану
Клиникалық зерттеуде Вектибиксті бевацизумаб негізіндегі химиялық ем режимімен біріктіріп қолданғанда үдеусіз тірі қалудың қысқаруы және өліммен аяқталудың көбеюі байқалды. Сонымен бірге, Вектибиксті бевацизумаб негізіндегі химиялық ем режимімен біріктіріп қолданғанда өкпе эмболиясы, жұқпалы асқынулар (негізінен дерматологиялық), диарея, электролиттік теңгерім бұзылулары, жүрек айну, құсу және дегидратацияның пайда болу жиілігі көбейді. Вектибиксті бевацизумаб және оксалиплатин негізіндегі химиялық ем режимімен біріктіріп қолданғанда KRAS генінің жабайы типіндегі емделушілерде тірі қалудың төмендеу екпіні байқалды; Вектибиксті бевацизумаб пен иринотекан негізіндегі химиялық ем режимімен біріктіріп қолданғанда да мКРР бар емделушілерде, KRAS гені мутациясы статусына тәуелсіз тірі қалудың нашарлау екпіні байқалды. Сондықтан, Вектибикс бевацизумаб негізіндегі химиялық ем режимімен біріктіріліп қолданылмауы тиіс («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

М утантты типті RAS генімен мКРР бар немесе ісіктің RAS статусы нақтыланбаған емделушілерде оксалиплатин негізіндегі химиялық ем режимімен біріктірілген Вектибикс

RAS мутантты генімен мКРР бар емделушілерге немесе ісіктің RAS статусы нақтыланбаған жағдайда Вектибиксті оксалиплатин негізіндегі химиялық ем режимімен біріктіріп тағайындауға болмайды («Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Фармакологиялық қасиеттері» бөлімдерін қараңыз). Зерттеуді біріншілік талдауда панитумумаб пен FOLFOX (n=221) және тек FOLFOX (n=219) алған KRAS мутантты гені бар емделушілерде үдеусіз тірі қалудың (ҮТҚ) едәуір қысқаруы және жалпы тірі қалу уақытының (ЖТУ) азаюы болды.

Жабайы типті KRAS (2 экзон) генімен мКРР бар 656 емделушінің 641-дегі алдын ала анықталған ретроспективті талдау емделушілердің 16%-да (n=108) RAS (KRAS [3 және 4 экзондары] немесе NRAS [2, 3, 4 экзондары]) қосымша мутациясын анықтады.

ҮТҚ және ЖТУ қысқаруы мутантты типті RAS генімен мКРР бар панитумумабтың FOLFOX (n = 51) біріктірілімін қабылдаушы емделушілерде FOLFOX (n= 57) монемін салыстырғанда бақыланды.

RAS гендерінің мутациясы статусын анықтауды валидацияланған әдістемені пайдаланып, тәжірибелі зертханашы-дәрігерлер жүргізуі тиіс («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Вектибиксті FOLFOX-пен біріктіріп қолданған жағдайда, KRAS гені статусын немесе талапқа сай анықтау бағдарламасына қатысатын зертханада мутантты статусты анықтау ұсынылады немесе геннің жабайы типі екі мәрте қайталанатын сынақ жүргізумен расталуы тиіс.

Офтальмологиялық уыттану

Дағдылы ағымдағы клиникалық тәжірибеде қолданғанда кератиттердің және ойық жаралы кератиттердің күрделі жағдайлары өте сирек хабарланды.

Төменде аталған: көздің қабыну аурулары, көзден жас ағу, жарыққа сезімталдық, анық көрудің төмендеуі, көздердің ауырсынуы және/немесе қызаруы сияқты жедел түрдегі кератит белгілері мен симптомдары немесе жай-күйінің нашарлауы байқалатын емделушілер дереу офтальмолог-дәрігер тексеруінен өтуге жіберілуі тиіс.

Ойық жаралы кератит диагнозы расталса, Вектибикс қолдану тоқтатыла тұруы немесе тоқтатылуы тиіс. Кератит диагнозы расталса, «пайда-қауіп» арақатынасы негізінде емдеуді жалғастыру мүмкіндігі жөнінде шешім қабылдау қажет.

Кератит, ойық жаралы кератит немесе ауыр дәрежедегі көздің құрғау синдромы сыртартқысында бар емделушілер Вектибиксті абайлап қолдану керек. Жанаспалы линзалар пайдалану кератиттер мен ойық жаралы кератиттерді туындататын қауіп факторы болып табылады.

Химиялық еммен біріктірілген Вектибикспен емделген ECOG шкаласы бойынша 2 функционалдық статусы бар емделушілер
мКРР және ECOG 2 статусы бар емделушілер үшін Вектибиксті химиялық еммен біріктіріп қолдану басталғанша «пайда-қауіп» арақатынасына баға беру ұсынылады. ECOG 2 статусы бар емделушілерде оң «пайда-қауіп» арақатынасы анықталмаған.

Егде жастағы емделушілер
Вектибикс монотерапиясын алған егде жастағы емделушілерде (≥ 65 жас) қауіпсіздік пен тиімділік айырмашылықтары байқалмаған. Алайда Вектибиксті FOLFIRI немесе FOLFOX химиялық ем режимімен біріктіріп алған егде жастағы емделушілерде, тек химиялық ем режимін қолданумен салыстырғанда, күрделі қолайсыз реакциялар санының көбеюі тіркелген.

Басқа да сақтандыру шаралары
Препараттың құрамында 1 мл концентратқа 0.150 ммоль натрий бар (бұл 3.45 мг натрийге сәйкес келеді). Мұны қатаң түрде натрийлі емдәм ұстанатын емделушілер ескеру керек.

Жүктілік және бала емізу кезеңі

Жүктілік

Вектибиксті жүкті әйелдерде қолдануға қатысты деректер саны жеткілікті емес. Жануарларға жасалған тәжірибелер репродуктивтік уыттану болатынын көрсетті. Адам үшін әлеуетті қатері белгісіз.

ЭӨФ рецепторы ұрықтың перинатальді дамуын бақылауға қатысады және дамушы эмбрионның қалыпты органогенез, пролиферация және жасушалар дифференциялануы үдерістерінде белгілі бір рөл атқарады. Осылайша, Вектибикс жүкті әйелдерге тағайындалған кезде ұрыққа зор зиянын тигізуі мүмкін.

Адамның IgG антиденелерінің плаценталық бөгет арқылы өтуге қабілетті екені белгілі, сондықтан панитумумаб ана организмінен ұрықтың дами бастаған организміне өте алады. Сондықтан ұрпақ өрбіту қызметі сақталған әйелдер Вектибикспен емделу кезінде және ол аяқталғаннан кейін 2 ай бойы контрацепцияның сенімді құралдарын пайдалануы тиіс. Вектибикс жүктілік кезінде қолданылғанда немесе егер жүктілік препаратпен емделу аясында дамыса, емделуші әйелге жүктілікті үзудің қатері зор екенін және ұрыққа әлеуетті қауіп төнетінін түсіндіру қажет. Вектибикс препаратымен емделу кезінде жүкті болып қалған емделуші әйелдерге Амджен компаниясының Жүктілікті бақылау бағдарламасына тіркелуін өтінеміз. Бақылау бағдарламасына тіркелу үшін емделуші әйелдер және оларды қадағалайтын дәрігерлер осы нұсқаулық соңында көрсетілген телефон бойынша қоңырау соға алады.

Бала емізу кезеңі

Панитумумабтың емшек сүтіне өту-өтпеуі белгісіз. Адамның IgG антиденелері ана сүтіне өтетіндіктен, панитумумаб та емшек сүтіне өтеді деп жорамалдауға болады. Препараттың сіңу мүмкіндігі және оның сәбиге ықтималды залалы анықталмаған. Вектибикспен емделу кезеңінде және ол аяқталғаннан кейін 2 ай бойы емшек емізбеуге кеңес беріледі.

Вектибикс препаратымен емделу кезінде бала емізетін емделуші әйелдерге Амджен компаниясының Бала емізуші әйелдерді бақылау бағдарламасына тіркелуін өтінеміз. Бақылау бағдарламасына тіркелу үшін емделуші әйелдер және оларды қадағалайтын дәрігерлер осы нұсқаулық соңында көрсетілген телефон бойынша қоңырау шала алады.

Фертильділік
Жануарларға жасалған тәжірибелерде препараттың етеккір оралымына қайтымды әсер етуі және ұрғашы маймылдар фертильділігінің төмендеуі көрсетілген. Осыған орай, панитумумаб әйелдердегі жүктіліктің даму мүмкіндігіне ықпал етуі мүмкін.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Көру мүшелері тарапынан қолайсыз реакциялар дамыған және/немесе зейін шоғырландыру қабілеті мен реакциялар жылдамдығы төмендеген жағдайда емделушілерге көлік құралдарын басқарудан немесе препараттың аталған қолайсыз реакциялары басылғанша күрделі құрылғымен жұмыс істеуден бас тартуға кеңес беріледі.

Дозировка и способ применения

Лечение препаратом Вектибикс должно проводиться врачом, имеющим опыт назначения противоопухолевых препаратов. Необходимо проводить определение статуса генов RAS (KRAS и NRAS) перед началом лечения препаратом Вектибикс. Определение статуса мутации должно проводиться опытными врачами-лаборантами с использованием валидированных методов для определения мутаций KRAS (экзоны 2, 3 и 4) и NRAS (экзоны 2, 3 и 4).

Режим дозирования
Рекомендуемая доза Вектибикса составляет 6 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели. Перед проведением инфузии, Вектибикс разводят в 9 мг/мл (0.9%) растворе натрия хлорида для инъекций, до получения концентрации не более 10 мг/мл.

Особые группы пациентов
Безопасность и эффективность Вектибикса не оценивали у пациентов с нарушениями функций почек или печени. В случае назначения препарата людям пожилого возраста, коррекция дозы не требуется (клинические данные отсутствуют).

Дети
Вектибикс не показан для лечения колоректального рака у детей.

Дерматологические реакции
При развитии дерматологических реакций 3 или выше степени тяжести (CTCAE v 4.0) или непереносимой дерматологической реакции, рекомендуется ввести следующее изменение дозы:

1 Реакции 3 степени и выше считаются тяжелыми или жизнеугрожающими.

Инструкции по приготовлению и введению препарата

Перед проведением инфузии Вектибикс разводят в 9 мг/мл (0.9%) растворе натрия хлорида для инъекций в асептических условиях. Не рекомендуется встряхивать или сильно взбалтывать флакон. Не следует вводить препарат, если наблюдается изменение цвета содержимого флакона. Из флакона с препаратом отбирают необходимое количество Вектибикса для получения дозы 6 мг/кг, которое затем разводят в общем объеме 100 мл. Конечная концентрация не должна превышать 10 мг/мл. Дозы выше, чем 1000 мг необходимо разводить в 150 мл 9 мг/мл (0.9%) раствора натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор перемешивают осторожным переворачиванием флакона, не встряхивают.

Не было описано различий между использованием для разведения препарата Вектибикс 9 мг/мл (0.9%) раствора натрия хлорида для инъекций в пакетах из поливинилхлорида или полиолефиновых пакетах.

Любой неиспользованный медицинский продукт или использованные материалы, должны быть утилизированы в соответствии с локальными требованиями.

Вектибикс должен вводиться внутривенно с помощью инфузионного насоса в периферический зонд или постоянный катетер через встроенный фильтр 0.2 или 0.22 мкм с низкой степенью связывания белков. Рекомендуемая длительность инфузии составляет приблизительно 60 минут. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие инфузии могут проводиться в течение 30-60 минут. Длительность введения препарата в дозах свыше 1000 мг должна составлять приблизительно 90 минут.

До и после введения Вектибикса, инфузионную систему необходимо промыть раствором натрия хлорида, чтобы избежать смешивания Вектибикса с другими лекарственными препаратами или растворами для внутривенно введения.

В случае возникновения инфузионных реакций может потребоваться снижение скорости инфузии препарата Вектибикс.

Не вводить Вектибикс струйно или болюсно.
Вектибикс препаратымен емдеуді ісікке қарсы препараттар тағайындау тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі тиіс. Вектибикс препаратымен емдеуді бастар алдында RAS (KRAS және NRAS) гені статусына анықтау жүргізген жөн. Мутация статусын анықтау KRAS (2, 3 және 4 экзондар) және NRAS (2,3 және 4 экзондар) мутациясын анықтауға арналған валидацияланған әдістемені пайдаланып, тәжірибелі зертханашы-дәрігерлер жүргізуі тиіс.

Дозалау режимі
Ұсынылатын Вектибикс дозасы 2 аптада 1 рет дене салмағына 6 мг/кг құрайды. Инфузия жүргізер алдында, Вектибиксті инъекцияға арналған 9 мг/мл (0.9%) натрий хлориді ерітіндісінде 10 мг/мл-ден аспайтын концентрация алынғанша сұйылтады.

Емделушілердің ерекше топтары
Бүйрек немесе бауыр қызметі бұзылған емделушілерде Вектибикс қауіпсіздігі мен тиімділігі бағаланбаған. Препарат егде жастағы емделушілерге тағайындалған жағдайда дозаны реттеу қажет емес (клиникалық деректер жоқ).

Балалар
Вектибикс балаларда колоректальды обырды емдеуге көрсетілмеген.

Дерматологиялық реакциялар
Дерматологиялық реакциялар 3 немесе одан жоғары ауырлық дәрежесінде (CTCAE v 4.0) дамығанда немесе дерматологиялық реакцияны көтере алмағанда дозаға мынадай өзгерту енгізу ұсынылады:

1 3 дәрежелі және одан жоғары реакциялар ауыр немесе өмірге қатерлі болып саналады.

Препарат дайындауға және енгізуге арналған нұсқаулықтар

Инфузия жасар алдында Вектибикс асептикалық жағдайларда инъекцияға арналған 9 мг/мл (0.9%) натрий хлориді ерітіндісінде сұйылтылады. Құтыны сілкуге немесе қатты шайқауға болмайды. Егер құты ішіндегісінің түсі өзгергені байқалса, препаратты енгізуге болмайды. Препараты бар құтыдан 6 мг/кг дозасын алу үшін Вектибикстің қажетті мөлшерін жинайды, сосын жалпы 100 мл көлемде сұйылтады. Соңғы концентрациясы 10 мг/мл-ден аспауы тиіс. 1000 мг-ден жоғары дозаларды инъекцияға арналған 150 мл 9 мг/мл (0.9%) натрий хлориді ерітіндісінде сұйылту қажет. Алынған ерітіндіні құтыны абайлап аударып-төңкеріп араластырады, сілкімейді.

Вектибикс препаратын сұйылту үшін поливинилхлорид пакеттердегі немесе полиолефин пакеттердегі инъекцияға арналған 9 мг/мл (0.9%) натрий хлориді ерітіндісін пайдалану арасындағы айырмашылықтар сипатталмаған.

Кез келген пайдаланылмаған медициналық өнім немесе пайдаланылмаған материалдар жергілікті талаптарға сай жойылуы тиіс.

Вектибикс ақуыздардың байланысу дәрежесі төмен 0.2 немесе 0.22 мкм құрылмалы сүзгі арқылы шеткергі зондқа немесе тұрақты катетерге инфузиялық сорғы көмегімен көктамырішілік енгізілуі тиіс. Ұсынылатын инфузия ұзақтығы шамамен 60 минут құрайды. Егер алғашқы инфузия жақсы көтерімді болса, кейінгі инфузияларды 30-60 минут бойы жасауға болады. Препаратты 1000 мг-ден жоғары дозаларда енгізу ұзақтығы шамамен 90 минут құрауы тиіс.

Вектибикс енгізуге дейін және одан кейін, Вектибикс басқа дәрілік препараттармен немесе көктамыр ішіне енгізуге арналған ерітінділермен араласып кетпес үшін инфузиялық жүйені натрий хлориді ерітіндісімен жуып-шаю қажет.

Инфузиялық реакциялар пайда болған жағдайда Вектибикс препараты инфузиясының жылдамдығын азайту қажет болады.

Вектибикс сорғалатып немесе болюсті енгізілмейді.

Взаимодействие с лекарствами

Исследования о взаимодействии Вектибикса и иринотекана у пациентов с мКРР показали, что фармакокинетические свойства иринотекана и его активного метаболита SN-38, не изменяются при одновременном введении препаратов. Результаты перекрестного сравнительного исследования показали, что режимы, включающие иринотекан (ИФЛ или FOLFIRI), не влияют на фармакокинетические свойства панитумумаба.

Не рекомендуется сочетанное назначение Вектибикса с режимом химиотерапии по схеме ИФЛ и с режимами химиотерапии, включающими бевацизумаб. При назначении панитумумаба в комбинации с ИФЛ, наблюдалось высокая частота диареи тяжелой степени и увеличивалась частота токсичности и летальных исходов при назначении панитумумаба в комбинации с режимом химиотерапии, включавшей бевацизумаб (см. разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Вектибикс не следует назначать в комбинации с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, пациентам с мКРР с мутантными генами RAS, или в случае неуточненного статуса RAS. В ходе клинического исследования у пациентов с мутантным типом гена RAS, получавших панитумумаб и FOLFOX, отмечалось ухудшение показателей выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (см. разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика»).
КРР бар емделушілердегі Вектибикс пен иринотеканның өзара әрекеттесулеріне жүргізілген зерттеулер иринотекан және оның белсенді SN-38а метаболиті фармакокинетикалық қасиеттерінің препараттарды бір мезгілде енгізген кезде өзгермейтінін көрсетті. Айқаспалы салыстырмалы зерттеулер нәтижелері иринотекан қамтылатын режимдердің (ИФЛ немесе FOLFIRI) панитумумабтың фармакокинетикалық қасиеттеріне ықпал етпейтінін көрсетті.

Вектибиксті ИФЛ сызбасы бойынша химиялық ем режимдерімен және бевацизумаб қамтылатын химиялық ем режимдерімен үйлестіріп пайдалану ұсынылмайды. Панитумумаб ИФЛ-мен біріктіріліп тағайындалғанда ауыр дәрежелі диарея жиілігінің жоғарылауы байқалды және панитумумабты бевацизумаб қамтылған химиялық ем режимімен біріктіріп тағайындағанда уыттану мен өліммен аяқталу жиілігі көбейді («Айрықша нұсқаулар» және «Фармакодинамика» бөлімдерін қараңыз).

Вектибикс RAS мутантты генімен мКРР бар емделушілерге немесе RAS статусы нақтыланбаған жағдайда құрамында оксалиплатин бар химиялық еммен біріктіріп тағайындауға болмайды. Клиникалық зерттеу барысында панитумумаб пен FOLFOX алған мутантты типті KRAS гені бар емделушілерде үдеусіз тірі қалу және жалпы тірі қалу көрсеткіштерінің нашарлауы болды («Айрықша нұсқаулар» және «Фармакодинамика» бөлімдерін қараңыз).

Передозировка вектибиксом в порошке

Симптомы: в клинических исследованиях назначались дозы до 9 мг/кг. Описаны случаи превышения в 2 раза рекомендованной терапевтической дозы (12 мг/кг). Выявленные нежелательные реакции включали токсические реакции со стороны кожи, диарею, дегидратацию и повышенную утомляемость, что соответствует профилю безопасности препарата в рекомендуемой дозе.

Лечение: в случае передозировки лечение симптоматическое.
Симптомдары: клиникалық зерттеулерде 9 мг/кг дейінгі дозалар тағайындалған. Ұсынылған емдік дозасынан (12 мг/кг) 2 есе асып кеткен жағдайлар сипатталған. Анықталған қолайсыз реакцияларға тері тарапынан уыттану реакциялары, диарея, дегидратация және қатты қажу жатады, бұл ұсынылған дозадағы препараттың қауіпсіздік бейініне сәйкес келеді.

Емі: артық дозалану жағдайында белгісіне қарай емдеу.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При назначении Вектибикса в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, фармакокинетика препарата носит нелинейный характер.

После однократного введения панитумумаба в виде 1-часовой инфузии, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастала в большей степени, чем это характерно при дозопропорциональной зависимости, а клиренс препарата снижался с 30.6 до 4.6 мл/сут/кг при увеличении дозы от 0.75 до 9 мг/кг. Однако при введении панитумумаба в дозах свыше 2 мг/кг, характер увеличения AUC был близок к дозопропорциональной зависимости.

При соблюдении рекомендуемого режима дозирования (6 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде 1-часовой инфузии), равновесные концентрации панитумумаба достигались к третьей инфузии при средних значениях максимальной (± стандартное отклонение) и минимальной концентраций 213 ± 59 и 39 ± 14 мкг/мл, соответственно. Среднее значение (± стандартное отклонение) AUC0-τ и клиренса были равны 1306 ± 374 мкг•сут/мл и 4.9 ± 1.4 мл/кг/сут, соответственно. Период полувыведения препарата составил приблизительно 7.5 суток (разброс: от 3.6 до 10.9 суток).

Была проведена совокупность анализов фармакокинетики для изучения потенциального влияния выбранных категорий на фармакокинетику панитумумаба.

Результаты анализа фармакокинетики в отдельных группах пациентов показали, что возраст (21-88 лет), пол, раса, функция печени и почек, применение сопутствующих химиотерапевтических препаратов, интенсивность иммуногистохимических реакций с рецепторами ЭФР (интенсивность окрашивания мембран (1+, 2+, 3+)) в опухолевых клетках, не оказывают явного влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Исследования фармакокинетики панитумумаба у пациентов с нарушением функций почек или печени не проводились.
Вектибикс монотерапия ретіндегі немесе химиялық еммен біріктіріліп тағайындалғанда препарат фармакокинетикасы дозаға байланыссыз сипатта болады.

Панитумумаб 1 сағаттық инфузия түрінде бір рет енгізілгеннен кейін «концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданы (AUC) көп дәрежеде ұлғайған, бұл дозаға пропорционал тәуелділігі тұсына сипаттас, ал препарат клиренсі дозаны 0.75-тен 9 мг/кг дейін арттырғанда 30.6-дан 4.6 мл/тәулік/кг дейін төмендеді. Дегенмен панитумумаб 2 мг/кг-ден жоғары дозаларда енгізілгенде AUC ұлғаю сипаты дозаға пропорционал тәуелділігіне жақын болды.

Ұсынылатын дозалау режимі қадағаланғанда (2 аптада 1 рет 1 сағаттық инфузия түрінде 6 мг/кг), үшінші инфузияға қарай панитумумаб тепе-тең концентрацияларына ең жоғары (± стандартты ауытқу) және ең төменгі концентрацияларының, тиісінше, 213 ± 59 және 39 ± 14 мкг/мл орташа мәндерінде жетті. AUC0-τ және клиренс орташа мәні (±стандартты ауытқу), тиісінше,1306 ± 374 мкг•тәулік/мл және 4.9 ± 1.4 мл/кг/тәулікке тең болды. Препараттың жартылай шығарылу кезеңі шамамен 7.5 тәулік (бөліп тастау: 3.6-дан 10.9 тәулікке дейін) құрады.

Панитумумаб фармакокинетикасына таңдалған санаттардың әлеуетті әсер етуін зерттеу үшін жиынтықталған фармакокинетикалық талдаулар жасалды.

Емделушілердің жекелеген топтарындағы фармакокинетикалық талдау нәтижелері жас (21-88 жас), жыныс, нәсіл ерекшелігінің, бауыр және бүйрек қызметінің, қатарлас химиялық ем препараттарын қолданудың, ісік жасушаларындағы ЭӨФ рецепторларымен иммуногистохимиялық реакциялар қарқындылығының (жарғақшалардың боялу қарқындылығы (1+, 2+, 3+)) панитумумаб фармакокинетикасына айқын ықпал етпейтінін көрсетеді.

Бүйрек және бауыр функциясы бұзылған емделушілерде панитумумаб фармакокинетикасына зерттеулер жүргізілмеген.

Фармакодинамика

Механизм действия

Панитумумаб представляет собой рекомбинантное, полностью человеческое моноклональное антитело IgG2, обладающее высоким сродством и специфичностью к рецепторам эпидермального фактора роста человека (ЭФР). Рецептор ЭФР – это трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ I типа, которое включает также HER1/c-ErbB-1, HER2, HER3 и HER4. Рецептор ЭФР стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток.

Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора ЭФР и ингибирует процесс аутофосфорилирования, который индуцируется всеми известными лигандами рецептора ЭФР. Связывание панитумумаба с рецептором ЭФР приводит к интернализации рецептора, ингибированию процессов клеточного роста, индукции апоптоза и уменьшению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов.

Гены KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) и NRAS (гомолог нейробластомы вирусного онкогена RAS) относятся к семейству онкогенов RAS. Гены KRAS и NRAS кодируют небольшой гуанозинтрифосфат-связывающий белок, который участвует в трансдукции сигнала. KRAS и NRAS активируются различными сигналами, в том числе и от рецептора ЭФР, и, в свою очередь, стимулирует синтез других внутриклеточных белков, вовлеченных в процессы клеточной пролиферации, выживаемости и ангиогенеза.

Активирующие мутации генов RAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определенную роль, как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли.

Фармакодинамические эффекты

Результаты in vitro анализов и эксперименты на животных in vivo показали, что панитумумаб ингибирует рост и уменьшает выживаемость опухолевых клеток, экспрессирующих рецептор ЭФР. Противоопухолевое действие панитумумаба на ксенотрансплантант человеческой опухоли, не экспрессирующей рецептор ЭФР, описано не было. В экспериментах на животных, добавление панитумумаба к режиму облучения, химиотерапии или другой таргетной терапии, увеличивало противоопухолевый эффект по сравнению с только режимом облучения, химиотерапии или таргетной терапии.

Дерматологические реакции (включая воздействие на ногти), наблюдавшиеся у пациентов, получавших Вектибикс или другие ингибиторы рецепторов ЭФР, являются известными фармакологическими эффектами данных препаратов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Иммуногенность
Как и все терапевтические протеины, панитумумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Продукцию нейтрализующих антител к панитумумабу оценивали с помощью двух различных скрининговых систем иммуноанализа для определения связанных антител к панитумумабу (ИФА - иммуноферментный анализ, который позволяет определить высокоаффинные антитела, и Биосенсор, позволяющий определить высоко- и низкоаффинные антитела). Пациентам, чья сыворотка оказывалась положительной на наличие антител в любом скрининговом иммуноанализе, проводился также биологический тест in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.

В качестве монотерапии:
  • Частота выявления связанных антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла < 1%, как было установлено с помощью анализа ИФА и 3.8%, как было установлено с помощью иммунологического анализа Биокор;
  • Частота выявления нейтрализующих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла < 1%;
  • При сравнении с пациентами, у которых антитела не вырабатывались, взаимосвязь между наличием нейтрализующих антител к панитумумабу и изменениями фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности препарата не отмечена.
В комбинации с режимами химиотерапии на основе иринотекана или оксалиплатина:
  • Частота выявления связанных антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла 1.0%, как было установлено с помощью анализа ИФА и < 1% как было установлено с помощью анализа Биокор;
  • Частота выявления нейтрализующих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла < 1%;
  • Не было обнаружено никаких доказательств изменения профиля безопасности у пациентов с положительным результатом теста на антитела к Вектибиксу.
Определение антител зависит от чувствительности и специфичности используемого метода. На положительный результат по определению антител могут оказать влияние различные факторы, включая метод проведения анализа, методику отбора образцов, время забора проб, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к панитумумабу с данным показателем для других препаратов может быть недостоверным.

Клиническая эффективность в качестве монотерапии
В клиническом исследовании, применение Вектибикса у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с диким типом гена KRAS, у которых наблюдалась прогрессия заболевания на фоне или после предшествующих курсов химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина или иринотекана, приводит к значительному увеличению выживаемости без прогрессирования (ВБП). У пациентов с мутантным типом гена KRAS не было отмечено положительного влияния на ВБП.

Клиническая эффективность в комбинации с химиотерапией

Терапия первой линии с FOLFOX
В клиническом исследовании, применение Вектибикса в комбинации с режимом химиотерапии на основе оксалиплатина, фторурацила (5-ФУ) и кальция фолината (FOLFOX), у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с диким типом гена KRAS, приводит к значительному увеличению выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с монотерапией FOLFOX. Другие ключевые конечные точки включали: общую выживаемость (ОВ), частоту объективного ответа (ЧОО), время до прогрессирования (ВДП) и продолжительность ответа.

Предопределенный ретроспективный анализ подмножества данных по эффективности и безопасности в зависимости от статуса биомаркеров RAS (KRAS и NRAS) и RAS/BRAF
Был проведен предопределенный ретроспективный анализ 641 из 656 пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS (экзон 2). Первичной целью этого анализа было изучение эффекта лечения панитумумабом в комбинации с FOLFOX по сравнению с монотерапией FOLFOX у пациентов с диким типом генов RAS (KRAS и NRAS экзоны 2, 3 и 4) или диким типом генов RAS и BRAF (KRAS и NRAS экзоны 2, 3 и 4 и BRAF экзон 15). В данном анализе частота дополнительных мутаций RAS в диком типе гена KRAS (экзон 2) была примерно 16%. В данном анализе мутации BRAF не предопределяли негативный исход лечения панитумумабом. Последующий предопределенный анализ определил (n = 7) дополнительные мутации KRAS и NRAS в экзоне 3 (кодон 59). Анализ с включением кодона 59, также показал прогнозируемый негативный исход лечения панитумумабом.

Терапия второй линии с FOLFIRI
В клиническом исследовании, эффективность Вектибикса в комбинации с иринотеканом, 5-фторурацилом (5-ФУ) и кальция фолинатом (FOLFIRI) оценивали по ключевым конечным точкам - общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Другие ключевые конечные точки включали: частоту объективного ответа (ЧОО), время до ответа (ВДО), время до прогрессирования (ВДП) и продолжительность ответа.

Терапия первой линии в комбинации с химиотерапией на основе бевацизумаба и оксалиплатина или иринотекана
У пациентов с мКРР с KRAS дикого типа, было продемонстрировано статистически значимое увеличение ВБП в группе пациентов, получавших Вектибикс. Применение панитумумаба в комбинации с бевацизумабом с химиотерапией на основе оксалиплатина или иринотекана связано с неблагоприятным соотношением польза-риск независимо от статуса мутации по гену KRAS.
Әсер ету механизмі

Панитумумаб – адамның эпителийлік өсу факторы (ЭӨФ) рецепторларына тектестігі жоғары және спецификалы болатын рекомбинантты, толық түрдегі адамның моноклонды IgG2 антиденесі. ЭӨФ рецепторы – бұл I типті тирозинкиназа рецепторлары тектестігіне жататын жарғақшаішілік гликопротеин болып табылады, сондай-ақ олардың қатарында HER1/c-ErbB-1, HER2, HER3 және HER4 бар. ЭӨФ рецепторы терінің және түкті фолликулдар жасушаларын қоса, қалыпты эпителий жасушаларының өсуін көтермелейді және ісік жасушаларының түрлі типтерінде экспрессияланады.

Панитумумаб ЭӨФ рецепторының лиганд-байланыстырушы доменімен байланысады және ЭӨФ рецепторының барлық белгілі лигандтарымен индукцияланатын аутофосфорлану үдерісін тежейді. Панитумумабтың ЭӨФ рецепторымен байланысуы рецептор интернализациясына, жасушалық өсу үдерістерінің тежелісіне, апоптоз индукциясына және интерлейкин-8 және тамырлар эндотелийі өсу факторы өндірісінің азаюына алып келеді.

KRAS гендері (Кирстен 2 егеуқұйрық саркомасы вирустық онкоген гомологы) және NRAS (RAS нейробластома вирустық онкоген гомологы) RAS онкоген тектестеріне жатады. KRAS және NRAS гендері дабыл трансдукциясына қатысатын шағын гуанозинтрифосфат-байланыстырушы ақуызды кодтайды. KRAS және NRAS әртүрлі, соның ішінде ЭӨФ рецепторының дабылдарымен белсенділенеді, өз кезегінде, жасушалық пролиферация, тіршілікке төзімділік және ангиогенез үдерістеріне тартылатын жасушаішілік өзге ақуыздар синтезін стимуляциялайды.

RAS генін белсендіргіш мутациялар адамның әртүрлі ісік жасушаларында жиі болады және онкогенез үдерісінде де, ісік үдеуінде де белгілі бір рөл атқарады.

Фармакодинамикалық әсерлері

Іn vitro талдаулар нәтижелері және in vivo жануарларға жасалған тәжірибелер панитумумабтың өсуді тежейтінін және ЭӨФ рецепторын экспрессиялайтын ісік жасушаларының тірі қалуын азайтады. Панитумумабтың адам ісігінің ксенотрансплантантына ЭӨФ рецепторын экспрессияламайтын ісікке қарсы әсері сипатталмаған. Жануарларға жасалған тәжірибелерде сәулелендіру режиміне, химиялық емге немесе басқа таргетті емдеуге панитумумабты қосу тек сәулелендіру режимімен, химиялық еммен немесе басқа таргетті емдеумен салыстырғанда, ісікке қарсы әсерін арттырды.

Вектибикс немесе ЭӨФ рецепторларының өзге тежегіштерін алатын емделушілерде байқалған дерматологиялық реакциялар (тырнақтарға әсер етуін қоса), осы препараттардың белгілі фармакологиялық әсерлері болып табылады («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Иммуногенділігі
Басқа емдік протеиндер сияқты, панитумумаб иммуногенділігі әлеуетті. Панитумумабқа бейтараптандырушы антиденелердің өндірілуі панитумумабқа байланысты антиденелерді анықтауға арналған екі әртүрлі скринингтік иммундық талдау жүйелерінің көмегімен (ИФТ - жоғары аффинді антиденелерді анықтауға мүмкіндік беретін иммуноферменттік талдау мен жоғары және төмен аффинді антиденелерді анықтауға мүмкіндік беретін Биосенсор) бағаланды. Кез келген скринингтік иммундық талдауда сарысулары антиденелердің болуына оң болып шыққан емделушілерге бейтараптандырушы антиденелерді табуға арналған in vitro биологиялық тестісі де жасалды.

Монотерапия ретінде:
  • Байланысқан антиденелерді анықтау жиілігі (препарат енгізуге дейінгі және уақытша оң антиденелер анықталған жағдайларды қоспағанда) ИФТ талдау көмегімен анықталғандай < 1% және Биокор иммунологиялық талдау көмегімен анықталғандай 3.8% құрады;
  • Бейтараптандырушы антиденелерді анықтау жиілігі (препарат енгізуге дейінгі және уақытша оң антиденелер анықталатын жағдайларды қоспағанда) < 1% құрады;
  • Антиденелер өндірілмеген емделушілермен салыстырғанда, панитумумабқа бейтараптандырушы антиденелердің болуы мен препараттың фармакокинетикалық параметрлері, тиімділігі мен қауіпсіздігі өзгерістерінің арасында өзара байланыс болмаған.
Иринотекан немесе оксалиплатин негізіндегі химиялық ем режимімен біріктіріліп:
  • Байланысқан антиденелерді анықтау жиілігі (препарат енгізуге дейінгі және уақытша оң антиденелер анықталған жағдайларды қоспағанда) ИФТ талдау көмегімен анықталғандай 1.0% және Биокор талдауы көмегімен анықталғандай < 1% құрады;
  • Бейтараптандырушы антиденелерді анықтау жиілігі (препарат енгізуге дейінгі және уақытша оң антиденелер анықталған жағдайларды қоспағанда) < 1% құрады;
  • Вектибикске антиденелер тестісінің нәтижесі оң болған емделушілерде қауіпсіздік бейіні өзгерістеріне ешқандай дәлелдер табылмаған.
Антиденелердің анықталуы пайдаланылатын әдістің сезімталдығына және спецификалығына байланысты. Антиденелерді анықтаудың оң нәтижесіне талдау жасау әдісін, үлгілер таңдау әдістемесін, сынамалар жинау уақытын, қатарлас препараттар қабылдау және негізгі ауру сипатын қоса, алуан түрлі факторлар ықпал ете алады, сондықтан панитумумабқа антиденелердің пайда болу жиілігін осы көрсеткішпен салыстыру басқа препарат үшін тура болмауы мүмкін.

Монотерапия ретіндегі клиникалық тиімділігі
Клиникалық зерттеуде фторпиримидин, оксалиплатин немесе иринотекан негізіндегі химиялық емнің алдыңғы курстары аясында немесе одан кейін аурудың үдеуі байқалған, жабайы типті KRAS генімен метастаздық колоректальді обыры (мКРР) бар емделушілерде Вектибикс қолдану үдеуі болмайтын тірі қалу (ҮБТ) көрсеткішінің едәуір артуына алып келеді. KRAS генінің мутантты типіндегі емделушілерде ҮБТ-ге оң ықпал етуі болмаған.

Химиялық еммен біріктірілген клиникалық тиімділігі

FOLFOX-пен алғашқы желідегі ем
Клиникалық зерттеуде жабайы типті KRAS генімен метастаздық колоректальді обыры (мКРР) бар емделушілерде оксалиплатин, фторурацил (5-ФУ) және кальций фолинаты (FOLFOX) негізіндегі химиялық ем режимімен біріктіріп Вектибикс қолдану, FOLFOX монотерапиясымен салыстырғанда, үдеу болмайтын тірі қалудың (ҮБТ) едәуір артуына алып келеді. Басқа шешуші соңғы нүктелерде: жалпы тірі қалу (ЖТ), объективті жауап жиілігі (ЖЖЖ), үдеуге дейінгі уақыт (ҮДУ) және жауап ұзақтығы қамтылды.

RAS (KRAS және NRAS) және RAS/BRAF биомаркерлер статусына байланысты тиімділігі мен қауіпсіздігі бойынша деректер көптігінің алдын ала анықталған ретроспективті талдауы
KRAS (2 экзон) жабайы типті генді мКРР бар 656 емделушінің 641-де алдын ала анықталған ретроспективті талдау жүргізілді. Бұл талдаудың бірінші мақсаты RAS (KRAS және NRAS 2, 3 және 4 экзондары) жабайы типті гені немесе RAS және BRAF (KRAS және NRAS 2, 3 және 4 экзондары және BRAF 15 экзон) жабайы типті гені бар емделушілердегі FOLFOX моноемдеумен панитумумабтың FOLFOX біріктіріліміндегі емдеудің әсерін салыстыра зерттеу болды. Бұл талдауда KRAS (2 экзон) жабайы типті геніндегі RAS мутацияның қосымша жиілігі шамамен 16% болды. BRAF мутацияның бұл талдауы панитумумабпен емнің қолайсыз аяқталуын алдын ала анықтамады. Одан кейінгі алдын ала анықталған талдау 3 экзонда (59 кодон) KRAS және NRAS қосымша мутациясын (n = 7) анықтады. Сондай-ақ 59 кодон қосылған талдау панитумумабпен емнің болжанған қолайсыз аяқталуын көрсетті.

FOLFOX-пен екінші желідегі ем
Клиникалық зерттеуде иринотекан, 5-фторурацил (5-ФУ) және кальций фолинатымен (FOLFIRI) біріктірілген Вектибикс тиімділігі шешуші соңғы нүктелер - жалпы тірі қалу (ЖТ) және үдеу болмайтын тірі қалу (ҮБТ) бойынша бағаланды. Басқа шешуші соңғы нүктелерде: объективті жауап жиілігі (ЖЖЖ), жауапқа дейінгі уақыт (ЖДУ) және үдеуге дейінгі уақыт (ҮДУ) және жауап ұзақтығы қамтылды.

Бевацизумаб және оксалиплатин немесе иринотекан негізіндегі химиялық еммен біріктірілген алғашқы желідегі ем
KRAS жабайы типіндегі мКРР бар емделушілерде Вектибикс алған емделушілер тобында статистикалық тұрғыда ҮБТ елеулі артуы жария болды. Бевацизумабпен біріктірілген панитумумабты оксалиплатин немесе иринотекан негізіндегі химиялық еммен қолдану KRAS гені бойынша мутация статусына тәуелденбейтін жайсыз пайда-қауіп арақатынасымен байланысты болады.

Упаковка и форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл. Флакон содержит 5 мл (100 мг/5 мл) или 20 мл (400 мг/20 мл) концентрата для приготовления раствора для инфузий. Флакон из прозрачного стекла гидролитического класса I с эластомерной пробкой 13 мм, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком. По 1 флакону помещают в контурную ячейковую упаковку и затем в пачку картонную вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках. На каждую пачку наклеивают две прозрачные защитные этикетки – контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.
Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған 20 мг/мл концентрат. Құтының ішінде инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған 5 мл (100 мг/5 мл) немесе 20 мл (400 мг/20 мл) концентрат бар. 13 мм эластомер тығыны, алюминий қалпақшасы және сындырылатын полипропилен қалпақшасы бар I гидролитикалық класты мөлдір шыны құтыда. 1 құтыдан пішінді ұяшықты қаптамаға, сонан соң медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салады. Әр пәшкеге алғашқы ашылуын бақылау үшін ұзына бойы түсті жолағы бар екі мөлдір қорғағыш заттаңба жапсырылады.